Colitis Ulcerosa

JAK-STAT signaalroute

JAK-STAT signaalroute

Signalering via de JAK-STAT route is essentieel voor een normale werking van het immuunsysteem1
Een aantal belangrijke immunologische functies is afhankelijk van het dynamische evenwicht van de JAK-STAT signaalroute.1

Een te zwakke of te sterke JAK-STAT signaaltransductie wordt in verband gebracht met fysiologische problemen en/of ontstekingsverschijnselen.2-7
Het belang van de JAK-STAT signaaltransductie


Bij patiënten met CU veroorzaakt de afwijkende en overmatige signaaltransductie van cytokines via bepaalde JAK-paren subklinische of acute slijmvliesontsteking. Als dit probleem niet wordt opgelost, leidt het tot chronische darmontsteking, die veroorzaakt wordt door een ongecontroleerde activering van het immuunsysteem.7


Een te zwakke cytokine-signaaltransductie via bepaalde JAK-paren kan bepaalde essentiële fysiologische en immunologische functies verstoren.2-6,8

Een beter inzicht in de JAK-STAT signaalroute en in de rol die deze route speelt voor de essentiële lichaamsfuncties kan het onderzoek naar ontstekingszieken (zoals CU) bevorderen. 3,8
CU: meerdere ontstekingsroutes
  • Er zijn meerdere cytokine-gestuurde ontstekingsroutes betrokken bij de pathogenese van IBD9
  • Ook is bewezen dat een gelijktijdige targeting van meerdere cytokines een doeltreffende strategie is voor het beheer van deze ziekte9
  • Veel pro-inflammatoire cytokines die een rol spelen in CU doen aan signaaltransductie via eiwitparen die JAK1-bevatten6,10
  • Sommige cytokines die betrokken zijn bij de pathogenese van CU, bijvoorbeeld IL-33, maken geen gebruik van JAK1-paren voor signaaltransductie. Toch zijn deze cytokines rechtstreeks geassocieerd met de activiteit van JAK1-afhankelijke cytokines, zoals IL-4 en IFNγ11

JAK-STAT activiteit

Regulering van de JAK-STAT signaalroute
JAK1 is betrokken bij meerdere signaalroutes en kan een impact hebben op veel van de cytokines die betrokken zijn bij CU.10
JAK2 blijft grotendeels beperkt tot cellen die belangrijk zijn voor de normale bloedcelproductie. Een goede werking van JAK2 moet worden verzekerd om hematologische effecten te voorkomen.8,12
JAK3 komt voornamelijk tot uiting in hematopoëtische cellen en speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem.13
Veranderingen in de JAK-STAT activiteit kunnen een groot aantal ontstekingsprocessen beïnvloeden. Toch is het belangrijk om homeostatische, niet-inflammatoire routes te behouden om complicaties te voorkomen.10,13

REFERENTIES: 1. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. J Immunol. 2015;194(1):21-27. 2. Wang KS, Zom E, Ritz J. Blood. 2001;97(12):3860-3866. 3. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8. 4. Bottos A, Gotthardt D, Gill JW, et al. Nat Commun. 2016;7:12258. 5. Gotthardt D, Sexl V. Front Immunol. 2017;7:694. 6. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862. 7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342. 8. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. 9. Danese S, Argollo M, Le Berre C, Peyrin-Biroulet L. Gut. 2019;68(10):1893-1899. 10. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. BioDrugs. 2019;33(1):15-32. 11. Pinto SM, Subbannayya Y, Rex DAB, et al. J Cell Commun Signal. 2018;12(3):615-624. 12. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337. 13. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068. 14. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.