Colitis Ulcerosa

JAK-STAT signaalroute

Signalering via de JAK-STAT route is essentieel voor een normale werking van het immuunsysteem¹

Een aantal belangrijke immunologische functies is afhankelijk van het dynamische evenwicht van de JAK-STAT signaalroute.¹

Een te zwakke of te sterke JAK-STAT signaaltransductie wordt in verband gebracht met fysiologische problemen en/of ontstekingsverschijnselen.^2-7

Het belang van de JAK-STAT signaaltransductie

Bij patiënten met CU veroorzaakt de afwijkende en overmatige signaaltransductie van cytokines via bepaalde JAK-paren subklinische of acute slijmvliesontsteking. Als dit probleem niet wordt opgelost, leidt het tot chronische darmontsteking, die veroorzaakt wordt door een ongecontroleerde activering van het immuunsysteem.⁷

Een te zwakke cytokine-signaaltransductie via bepaalde JAK-paren kan bepaalde essentiële fysiologische en immunologische functies verstoren.^2-6,8

Een beter inzicht in de JAK-STAT signaalroute en in de rol die deze route speelt voor de essentiële lichaamsfuncties kan het onderzoek naar ontstekingszieken (zoals CU) bevorderen. ^3,8

CU: meerdere ontstekingsroutes

Er zijn meerdere cytokine-gestuurde ontstekingsroutes betrokken bij de pathogenese van IBD⁹
Ook is bewezen dat een gelijktijdige targeting van meerdere cytokines een doeltreffende strategie is voor het beheer van deze ziekte⁹
Veel pro-inflammatoire cytokines die een rol spelen in CU doen aan signaaltransductie via eiwitparen die JAK1-bevatten^6,10
Sommige cytokines die betrokken zijn bij de pathogenese van CU, bijvoorbeeld IL-33, maken geen gebruik van JAK1-paren voor signaaltransductie. Toch zijn deze cytokines rechtstreeks geassocieerd met de activiteit van JAK1-afhankelijke cytokines, zoals IL-4 en IFNγ¹¹

JAK-STAT activiteit

Regulering van de JAK-STAT signaalroute

JAK1 is betrokken bij meerdere signaalroutes en kan een impact hebben op veel van de cytokines die betrokken zijn bij CU.¹⁰

JAK2 blijft grotendeels beperkt tot cellen die belangrijk zijn voor de normale bloedcelproductie. Een goede werking van JAK2 moet worden verzekerd om hematologische effecten te voorkomen.^8,12

JAK3 komt voornamelijk tot uiting in hematopoëtische cellen en speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem.¹³

Veranderingen in de JAK-STAT activiteit kunnen een groot aantal ontstekingsprocessen beïnvloeden. Toch is het belangrijk om homeostatische, niet-inflammatoire routes te behouden om complicaties te voorkomen.^10,13

REFERENTIES: 1. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. J Immunol. 2015;194(1):21-27. 2. Wang KS, Zom E, Ritz J. Blood. 2001;97(12):3860-3866. 3. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8. 4. Bottos A, Gotthardt D, Gill JW, et al. Nat Commun. 2016;7:12258. 5. Gotthardt D, Sexl V. Front Immunol. 2017;7:694. 6. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862. 7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342. 8. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. 9. Danese S, Argollo M, Le Berre C, Peyrin-Biroulet L. Gut. 2019;68(10):1893-1899. 10. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. BioDrugs. 2019;33(1):15-32. 11. Pinto SM, Subbannayya Y, Rex DAB, et al. J Cell Commun Signal. 2018;12(3):615-624. 12. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337. 13. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068. 14. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.

Colitis Ulcerosa

JAK-STAT signaalroute